En la conquista el Rey de España dio a cada conquistador el derecho de fundar poblaciones y gobernar su territorio bajo la misión de convertir al cristianismo a los indígenas y dar un tributo a la corona. La instauración de este gobierno en 1550 constituyó el comienzo de una nueva época conocida como la colonia. Las formas de gobierno de la época fueron: la Real Audiencia, el de los presidentes y el de los virreyes.

Las primeras expediciones en el territorio se llevaron a cabo en el litoral Atlántico en 1499, aunque el proceso de colonización se inició en 1509 cuando se fundaron las primeras poblaciones en el golfo de Urabá. Santa Marta, fundada en 1525, es la ciudad más antigua de las existentes hoy en Colombia.

Las expediciones continuaron por el interior del territorio con Gonzalo Jiménez de Quezada quien fundó a Santafé de Bogotá el 6 de agosto de 1538. Para consolidar la ciudad se señalaron la plaza mayor, las calles y las carreteras, el lugar donde edificar una iglesia, el Cabildo y otros edificios públicos.

Alrededor de la plaza se construyeron doce chozas pajizas para el alojamiento de las tropas y una iglesia en donde realizó la primera misa el dominico fray Domingo de las Casas, protector de los indígenas.

En la época de la colonización los nativos intercambiaron el oro, que habían acumulado durante muchas generaciones, por espejos, telas y otros objetos que sólo representaban una mínima parte ante los tesoros precolombinos.

Además, los indígenas tuvieron que trabajar para los conquistadores a través de instituciones como la mita, modalidad de trabajo no gratuito pero si obligatorio; la encomienda, entrega de un grupo de familias indígenas al cuidado de un conquistador y de por vida a cambio de suministros a los nativos encomendados; los resguardos, concentración de familias indígenas en un lugar escogido previamente, del que no debían alejarse, y la esclavitud.

En este período la iglesia contribuyó a unificar ideológicamente los territorios conquistados y facilitó la administración.

Durante la segunda mitad del siglo XVIII comenzó en América el descontento contra el orden socioeconómico y político impuesto por los colonizadores. Las ideas de la ilustración, las reacciones contra el absolutismo ilustrado y la situación internacional: Revolución Francesa e independencia de los Estados Unidos, contribuyeron a crear el ambiente preindependentista en la Nueva Granada que comenzó con la Revolución de los Comuneros en el Socorro, Santander.